長期以來，作為創新藥上市的“最后一公里”，臨床試驗周期漫長、過程復雜、不確定性因素多等，成為創新藥在患者可及性上的最大阻礙之一。

如何進一步解決上述問題？

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日前，國家藥監局藥審中心（CDE）發布《藥物臨床試驗方案審評工作規范（征求意見稿）》（下稱《工作規范》），針對臨床試驗方案的溝通交流、各類注冊申請作出進一步規定，并提高相關審評質量。這也是繼2018年7月《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》出臺后，在相關機制上的一次重要調整。

“這一《工作規范》將使藥物在臨床試驗端做得更加充分、也更扎實。”多位藥企及業內人士對第一財經表示，藥物臨床試驗方案的“門檻”提高了，藥企不會面臨巨大的、顛覆性的方案調整，但相關工作會更細致。

對藥企影響幾何

臨床試驗方案，是承載臨床試驗目的、設計、方法學、統計學考慮和組織實施等詳細內容的文件；關乎藥物臨床試驗的質量、受試者安全、和高品質數據。

事實上，此次《工作規范》將“溝通交流中臨床試驗方案的提交與回復”囊括了藥物的各個研發階段或情形，并細分為五種情況：臨床試驗申請前的溝通交流、確證性(或關鍵性)臨床試驗前的溝通交流、臨床試驗期間的其他溝通交流、對于附條件批準上市的溝通交流、和會議紀要或書面回復意見的撰寫。

該《工作規范》對于藥企影響幾何？

曙方醫藥一位臨床醫學事務高級總監告訴記者，在“臨床試驗申請前溝通交流”方面，該《工作規范》有著非常重要的指導作用，“對于創新藥研來說，藥企無論是在適應癥的選擇、入組方式、受試者人數、使用劑量等都沒有可供參考的對象，完全是‘摸著石頭過河’，而一旦有了藥審中心專家的提前介入指導交流，可以得到對于所遞交的臨床試驗方案更確切、清晰的指導，這是較之前的一個最大的變化。”

該總監表示，雖然臨床試驗的周期可能會加長，但其中的試驗過程會更扎實，質量也會更高，“鑒于罕見病藥物研發的復雜性，一些多學科領域如臨床藥理、藥理毒理、統計等的深度溝通就會更加重要，因此，建議可以在一些重要的溝通節點如首次新藥臨床試驗前、關鍵性臨床試驗前時，可以讓企業自主選擇采用哪種溝通形式，當面溝通的效果會優于書面答復好。”

記者還注意到，《工作規范》中對于“臨床試驗方案變更”也是一大變化并規定了三種情形。

該總監也告訴記者，藥物臨床試驗通常會經歷數年的周期，而《工作規范》中對于“方案變更”是否需要提交藥監部門批準的要求更加明確，“一方面，實質性變更，如果是增加受試者安全性風險的變更需要提交補充申請；如果是顯著影響試驗科學性數據完整性等的變更需要提交溝通；另一方面，非實質性變更可以直接實施等。”

記者了解到，曙方醫藥在近日剛剛獲得一款用于杜氏肌營養不良（DMD）及其他罕見病適應癥的藥物獨家開發和商業化權益。

為此，該總監也表示，由于罕見病領域藥物在臨床使用上的迫切性，以及面臨多重不確定因素，建議CDE可以為罕見病臨床試驗方案設立優先通道，“目前在NDA新藥注冊申報階段有對罕見病的優先審評，我們希望在臨床試驗方案審評的各個階段從臨床試驗申請前（preIND）階段開始都有罕見病優先審評渠道，從而提高我國罕見病藥物研發的效率。”

對于《工作規范》帶來的影響，一家聚焦腫瘤免疫生物藥的注冊部門負責人告訴記者，此次《工作規范》給予業界的最大信號，是重申了藥企在提出臨床試驗申請全過程的流程與機制，而這也意味著，相關溝通交流會更細致、嚴格，藥企則需要做足充分準備。

國家藥監局今年6月發布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》（下稱《年度報告》）顯示，2021年，中國藥物臨床試驗登記數量為3358項，較2020年總體增長近30%。其中，化學藥占比為70.8%，生物制品占比26.7%，中藥占比2.4%。

為此，該負責人也解釋，大分子藥與小分子藥也有臨床試驗上的不同，“一方面，大分子不像小分子的分子結構明確，其不但在藥學原理更復雜一些，在生產過程中也會有許多變化，需要更多證據來證明變化的合理性、安全性；另一方面，大分子藥盡管在臨床有效性評價上沒有問題，但也可能會產生一定的免疫原性。”

難點在于受試者招募

《工作規范》的制定對于醫藥行業又有哪些影響？

一家從事藥物臨床試驗外包服務機構的負責人告訴記者，上述《工作規范》實際上降低了申辦方的風險。在與監管機構就III期臨床試驗方案溝通之后，由于審批標準更加透明，雙方對審批標準的理解一定程度上會拉平。同時，CDE也分擔了一部分確證試驗設計的風險。

“我們在此類項目的承接上會面臨更大挑戰。”該負責人說，未來，II期轉III期的間隔期會延長，對于III期臨床試驗方案的高要求，也間接需要對外包服務機構在醫學、統計、運營上具備一定實力。而如果III期臨床試驗方案出現問題比較多，甚至都會不批準開展后續工作。”

該負責人還表示，挑戰還在于，要協助藥企將I期、II期臨床試驗做得發更充分，“探索不充分的話，也別想蒙混過去。因此，這也基本杜絕了申辦方盲目開展III期（先斬后奏）的可能性。”

市場如何看待？浩悅資本副總裁、創新醫藥組聯系負責人康子圣則表示，上述《工作規范》意味著藥企在獲得臨床試驗“里程碑”的速度會慢下來，市場中生物醫藥企業的估值也不會如此前那么瘋狂，相關市場預期會更平衡；但同時藥企的臨床試驗會做得更扎實，這對投資機構來說也更“穩”。

康子圣稱，《工作規范》避免了一些原先存在僥幸心理的藥企，比如本該做隨機雙盲的臨床試驗方案，但藥企僅做了單臂試驗，或者本該用陽性藥物做頭對頭比較，但藥企用安慰劑組來替代等，“這些可能會有的不規范，應該不會造成療效或者安全問題，影響更多的還是藥企本身，這在于如果早期臨床試驗方案設計得不是很全面，等數據遞交后，CDE還是會要求補齊（數據），這不但給監管機構除了難題，也浪費自身時間。”

記者還注意到，《年度報告》顯示， 總體上，超半數試驗(51.4%)可在6個月內啟動受試者招募。從化學藥和生物制品來看，在6個月內啟動受試者招募的比例分別為51.2%和58.1%。

“藥物臨床試驗周期一般在5至7年時間，也存在啟動臨床試驗耗時長的問題，但準確地說，應該是符合入組標準的患者不好找，因為每一個階段臨床試驗都有嚴格的入排標準。”康子圣說， 這需要科學家、醫生、患者、藥企、臨床試驗服務外包機構等的共同協作。