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記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉，該校生命學(xué)院張華鳳課題組、高平課題組聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院段小濤課題組的研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動了腫瘤發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控新機制，研究成果日前在線發(fā)表于《自然·代謝》期刊上。

癌基因cMyc是一個重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控約15%的人類基因表達，在腫瘤細胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發(fā)揮重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc是否通過轉(zhuǎn)錄以外的機制，來廣泛地調(diào)控基因的表達以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復(fù)合酶(SDH complex)中的重要亞基SDHA乙?；约癝DH復(fù)合酶失活，導(dǎo)致底物琥珀酸(succinate)的積累，進而上調(diào)組蛋白H3K4的三甲基化(H3K4Me3)水平以及基因的表達。

機制方面，發(fā)現(xiàn)cMyc通過泛素連接酶SKP2促進線粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導(dǎo)致SDHA的乙?；仙?。通過質(zhì)譜進一步鑒定出SDHA受調(diào)控的乙?；稽cK335，小鼠實驗顯示SDHA的K335位點乙?；赾Myc誘導(dǎo)腫瘤過程中起重要作用。進一步分析臨床病人彌散性大B細胞瘤(DLBCL)樣本發(fā)現(xiàn)，高表達cMyc的DLBCLs中，SIRT3發(fā)揮著抑癌因子的功能，而K335位乙?；腟DHA發(fā)揮著促進腫瘤的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了cMyc驅(qū)動的腫瘤發(fā)生過程中SDHA乙?；揎棸l(fā)揮的重要病理學(xué)作用。SDHA被認為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經(jīng)結(jié)瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯(lián)系。

這項研究表明，至少在彌散性大B細胞淋巴瘤中，SDHA通過乙酰化失活而極大地促進了cMyc異常表達的腫瘤的進展。因此，靶向SDHA的乙?；瘜⒖赡転榇祟惸[瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。(記者 吳長鋒)